【有机】江苏师范大学屠树江、姜波课题组：铜催化环肟的不对称开环炔基化反应

手性炔在有机化学中占有极其重要的地位，不仅在许多天然产物和药物的合成中充当关键的结构单元，也是在实验室或者工业合成中合成烷烃、烯烃、醛、羧酸和杂环化合物的基本原料。因此，迄今为止已经报道了很多先进可靠的合成方法来实现手性炔烃的合成。在已经构建的合成方法中，Sonogashira交叉偶联反应是其中使用最广泛的方法之一，但是这种方法通常需要使用卤代烃作为起始原料。刘心元课题组报道了一种由Cu(I)与金鸡纳碱骨架配体催化端炔和外消旋二级烷基卤化物的Sonogashira交叉偶联反应，高对映选择性地合成了内炔（Scheme 1a）。此外，烯烃的对映选择性1,2-碳烷基化反应被认为是一个合成手性炔烃的有效途径。刘国生课题组也报道了由Cu(II)/手性Box催化烯烃、(MeO)₃Si官能团化的炔烃以及Togni试剂的三组分反应，实现了烯烃的三氟甲基炔基化过程（Scheme 1b）。最近，刘心元课题组又报道了利用Cu(I)/金鸡纳碱骨架配体催化烯烃的自由基1,2-碳炔基化反应，利用端炔和烷基卤化物可以简便地实现手性炔烃的合成。虽然手性炔的合成方取得了很多重大进展，但是鉴于其在医药和农药中潜在的应用性，如何利用不对称Sonogashira交叉偶联反应实现官能团化手性炔烃的制备依旧是人们研究的重要课题之一。

由于具有小极性和高键解离能，碳碳单键的断裂以及官能团化具有很大的挑战性。不同于传统的合成方法，这种策略可以利用环状骨架重组来合成更有价值的线性分子。Forrester和Zard课题组开创性地报道了利用环肟作为亚胺基自由基前体的方法，此方法适用于通过自由基引发的开环过程合成远端C(sp³)官能团化的烷基腈类化合物。随后，肖文精、陈加荣课题组和王细胜课题组分别报道了利用光和铜或手性二噁唑啉双催化实现肟酯的自由基开环过程，从而对映选择性的合成手性二腈类化合物。最近，祝介平和史壮志分别开发了Cu(I)催化环肟和端炔C(sp³)-C(sp)键的交叉偶联反应，实现了各种γ-和δ-炔基官能团化腈的合成。虽然这种方法已经得到了很大的发展，但是可能由于难以对高活性的前手性烷基自由基中间体实现立体控制，因此其不对称转化过程仍然没有实现。受到以上的工作的启发，江苏师范大学屠树江、姜波课题组报道了一种利用铜/手性金鸡纳碱骨架配体催化环肟和端炔的不对称开环炔基化反应，高对映选择性地制备了60多种γ-和δ-炔基腈，证明反应具有高度的官能团兼容性（Scheme 1d）。相关成果发表在ACS Catalysis（ACS Catal., 2021, 11, 6010−6019）上。该反应使用廉价的端炔和具有多种取代基的环肟进行不对称转化，实现了多种手性炔基腈的合成。并且产物在适当的反应条件下可以实现转化，合成具有骨架多样性的手性δ-炔基酰胺、ε-烯基胺基甲酸酯和ζ-酮腈等化合物。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者对环丁酮肟酯1a和炔2a反应的条件进行了筛选，最终确定反应的最佳条件为5 mol% CuCl、10 mol% L12、3 equiv K₂CO₃，以DCE作为溶剂在氩气氛围下常温反应（Table 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对该反应的底物炔以及环丁酮肟酯的适应性进行了探索（Scheme 2、Scheme 3），发现该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者又将底物环丁酮肟酯转换成环戊酮肟酯进行了条件筛选和底物拓展（Table 2、Scheme 4、Scheme 5），进一步证明了该反应具有很好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

为了证明该反应的实用性，作者利用反应产物5aa实现了δ-炔酰胺6、ε-烯基胺基甲酸酯7和ζ-酮腈8的合成（Scheme 6）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了探索此反应的机理，作者进行了一些机理验证实验（Scheme 7）。首先作者在反应体系中加入了自由基捕获剂（TEMPO或BHT），发现该反应几乎被完全抑制，并且利用HPLC-MS检测到了TEMPO加合物。随后作者又发现，在L13存在的情况下，炔基铜类化合物A和环戊酮肟酯可以发生反应，但是不存在L13时反应不能发生。这些结果表明，反应产物是由炔基铜类化合物A与手性配体的螯合引发该反应而得到的。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者提出了可能的反应机理（Scheme 8）。首先，CuCl与金鸡纳碱骨架配体生成Cu(I)络合物，在碱的存在下与端炔生成手性Cu(I)络合物A。然后其与环肟4发生单电子转移过程生成烷基自由基B和Cu(II)络合物C。接下来B和C结合得到Cu(III)物种D。最后D发生还原消除对映选择性地得到产物5并再生的Cu(I)络合物，实现了C(sp³)-C(sp)键的构建。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：江苏师范大学屠树江、姜波课题组利用铜/金鸡纳碱骨架配体催化环肟实现了不对称开环炔基化反应。铜催化的自由基诱导C(sp³)-C(sp)键偶联可以展现出很高的对映选择性，并且该反应对于廉价的端炔和简单易得的环肟都具有良好的底物适应性和官能团兼容性。δ-炔基官能团化腈的合成应用展示了该反应独特的反应特性，也展现了其产物衍生化的多样性。这个方法能够直接构建手性C(sp³)−C(sp)键，从而为简便直接合成手性炔基腈开辟了一条新的合成途径。   

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